慢性牙周炎与阿尔茨海默氏病关系的研究进展

,CP)是以牙周支持组织(包括牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质)破坏为结果的慢性、非特异性、感染性疾病。牙周病是多因素疾病,其中牙菌斑生物膜的细菌及其毒性产物是引发CP必不可少的始动因子。牙周致病菌除了在局部产生炎症外,还具有影响全身炎性介质平衡的机制。

CP与全身性疾病存在着密不可分的联系,而且CP与阿尔茨海默氏病(AlzheimersDisease,AD)相关性的研究已成为近年来研究的热点。痴呆又被称为神经认知障碍,是一种可以导致记忆力和逻辑思维能力丧失的脑部疾病,严重时可影响患者的生活,而AD则占所有类型痴呆的50%~70%。最近的流行病学调查结果显示,与2010年相比,到2050年老年痴呆症患者的数量将增加两倍。尽管研究人员和临床医生付出了巨大努力,但迄今尚无有效的药物用于AD治疗。因此,学者们对确定痴呆和AD的危险因素越来越感兴趣,其目的是制定预防策略,以期在未来几年内能降低痴呆症的发病率。本文就近年来有关CP与AD相关性的研究现状作一综述,并讨论如何通过控制CP来降低AD的危险因素。

CP是由于致病菌与宿主免疫应答间的动态平衡失调所造成的。牙菌斑生物膜是CP的始动因素,主要由大量G-厌氧菌组成,并在菌斑生物膜的刺激下引起了慢性宿主炎性反应。CP的慢性炎症过程可持续产生炎性介质,其主要是通过激活宿主来源的破骨细胞和基质金属蛋白酶(MMP)及牙周袋壁上皮周围结缔组织中所含有的大量中性粒细胞、单核巨噬细胞、T细胞、B细胞等来完成,大部分炎症介质是由炎性细胞本身产生的,并由大量的细胞因子和趋化因子介导。

Loos等研究表明,在CP患者中全身炎症标志物普遍升高。这种持续的轻度感染是CP的特征,且主要与血液中C-反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)水平升高所显示的全身炎性反应有关。有研究显示,CP与呼吸系统疾病、心血管疾病、控制不良的糖尿病、早产低体质量儿、中风、胃部疾病、肾脏疾病、骨质疏松等全身性疾病也存在一定的关联。

在这些情况下,可能涉及两种作用机制:①牙周致病菌可通过菌血症、内毒素血症和毒力因子直接进入体内发生作用;②牙周致病菌可通过局部聚集、间接刺激炎性细胞,进而分泌大量的细胞因子和炎性介质,并引发或加重全身系统性炎症。

AD特点是大脑皮层以及某些亚皮质区的神经元和突触的丧失,从而导致大脑中受这些神经元和突触影响的区域出现严重萎缩,包括颞叶、顶叶及额叶和扣带回部分区域的退化。其他的神经病理学特征是神经细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积而形成的老年斑(Seniorpatch,SP)和神经细胞内Tau蛋白异常聚集而形成的神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles,建行的企业文化NFTs)。SP主要由Aβ肽组成,而Aβ肽是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,可通过蛋白裂解从淀粉样前体蛋白(APP)中获得。

Aβ肽不仅是神经元组织的特征性炎性因子,也是脑内小胶质细胞的强激活剂。目前认为,炎性反应在AD的发病中不可或缺,其中小胶质细胞扮演着重要的角色。经研究证实,Aβ沉淀物或其寡聚体可触发小胶质细胞的募集和活化,而小胶质细胞则可通过释放炎症介质进而加剧神经的退行性过程。因此,神经炎症被确定为AD的一个核心特征。另有研究表明,氧化应激因子和自由基的释放超过了大脑抗氧化防御的清除能力,也是导致AD的主要原因。

牙菌斑中的微生物及其产物可通过血液或周围神经进入脑组织,并在中枢神经系统内引发炎症机制,即:首先通过宿主免疫反应释放细胞因子,然后再由这些细胞因子介导神经元与胶质细胞交互作用,从而诱发胶质细胞与炎性因子的互相激活和Aβ沉积,并形成恶性循环,最终导致神经元丧失。CP中的牙周致病菌如牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis,Pg)、伴放线聚集杆菌(aggregatibacteractinomycetemco-mitans,Aa)、齿垢密螺旋体(Treponemasdenticola,Td)等均具有组织侵袭性,并能逃避细胞外防御系统而在宿主组织中繁殖。

有研究发现,在排除潜在的社会人口学和血管混杂因素后,AD患者血清中的Pg抗体水平越高,其认知损害的几率也越高;然而,认知障碍与Aa抗体的相关性则较弱。Sparks等在纵向研究中也发现,AD患者与正常对照组相比,其血清中的Pg和Td的抗体水平均显著升高。螺旋体和AD之间也存在着重要的联系。Miklossy等报道,在93.7%的AD患者和33.3%的正常对照者的脑内均发现了螺旋体,并认为螺旋体可以引起一种持续性的感染和炎症过程,从而导致神经元的损伤和功能障碍。Riviere等通过分子和免疫学技术在AD患者的三叉神经节和脑皮质标本中发现了Td的存在,同时还发现,AD患者脑组织标本中的Td种类较正常对照组更多。由此推测,口腔Td可能会通过周围神经纤维侵入脑组织,并进而引发或加重神经炎症。

Strandber等对383名平均年龄为80岁的老年人进行了12个月的随访研究发现,单纯疱疹病毒(HSV1、2)和巨细胞病毒(CMV)也参与了AD的发病过程,并与认知能力的进行性下降有关;并认为,HSV和CMV均是嗜神经病毒,由于它们的侵袭可导致大脑中神经元的丢失,因此,HSV、CMV与AD的发病有直接的关系。另有研究还发现,由于HSV具有类似Aβ肽和Tau蛋白氨基酸序列的糖蛋白结构,并能像Aβ肽一样在脑内积累;因此,HSV可能会促进基因易感个体的Aβ沉积,建行的企业文化从而导致认知障碍。

如APOE-ε4等位基因携带者在HSV1感染的情况下,患AD的风险较正常者增加了15倍。此外,HSV1还可通过干扰APP代谢而影响AD的发生发展。目前,已有研究者从CP患者感染组织中分离出HSV和CMV。由此可见,慢性CP患者的血清HSV水平升高与AD发生的具有关联性。

牙周致病菌对宿主细胞的慢性炎症刺激会导致血液中炎性介质的持续升高。由于炎症细胞所产生的细胞因子是一类小分子量蛋白质,同时也是一种能在纳米浓度上起着炎症和调节细胞生长、存活及分化等活动的信号分子,因此,在未经治疗的CP中所产生的低浓度细胞因子也可能会穿过血脑屏障,并进而影响小胶质细胞。有研究发现,促炎性介质(如CRP、IL-1、IL-6和TNF-α)可作为CP与AD之间的连接纽带;因为这些促炎性介质可穿透血脑屏障,并通过激活小胶质细胞而引发Aβ和Tau蛋白的磷酸化,从而导致神经元损伤和认知功能的下降。

Tan等以Framingham地区的691名认知完整、年龄≥79岁的社区居民为研究对象,评估了血清和外周血单核细胞的细胞因子与AD发病风险的关系,结果显示,外周血单核细胞产生的IL-1或TNF-α可增加AD发生的风险。Banks等报道,IL-6和其他细胞因子即可通过特定的转运过程穿越血脑屏障,亦可能通过脑底部附近的孔状毛细血管进入脑组织。Doung等通过检查AD患者死后的老年斑块发现,在其特征性的细胞外淀粉样沉积和神经元Tau蛋白聚集中均有CRP和血清淀粉样蛋白的存在。因此,牙周致病菌所诱导产生的慢性炎症介质可能会导致AD患者的神经病理学变化。

在参与炎症过程中,探索细胞因子的基因多态性将有助于了解CP和AD之间可能的联系。因此,Goteiner等提出了几个可能通过炎症与CP和心血管疾病相关的候选基因。并经研究发现,炎性细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、α2-巨球蛋白、α1-抗甲状腺素和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)等基因多态性均与AD有相关性,其中IL-1、TNF-α和RAGE基因多态性被认为是CP和AD的共同危险因素。

牙菌斑生物膜主要由G-厌氧菌组成,而这些细菌的LPS则可通过刺激细胞壁引起异常的宿主反应和神经炎症;因此,控制牙菌斑生物膜可防止以上两种情况的发生。CP患者可通过家庭护理及定期牙周基础治疗来控制慢性炎症。此外,含氟化物的牙膏和氯己定葡萄糖酸盐漱口水也可用作机械清创的辅助治疗,还可局部及全身进行抗炎治疗来防止CP的进展。有研究显示,上述措施均可显著降低外周血中IL-1β和前列腺素(PGE2)等前炎症细胞因子的水平。

Breitner等对AD小鼠模型进行研究,结果显示:抗炎药能改善神经炎症和淀粉样蛋白斑块的沉积,在非甾体抗炎药作用下,IL-1β和胶质纤维酸性蛋白的水平均显著下降,斑块载量也显著减少;但AD预防炎症试验(ADAPT)结果则显示,只有在AD早期的无症状阶段,抗炎症药物对IL-1β及胶质纤维酸性蛋白水平的抑制作用显著。Barger等揭示了脂毒素等二十烷类化合物的关键作用,并发现内源性化学介质具有抗炎症和促溶解特性,能清除炎症分解过程中所产生的坏死组织碎片,同时促进黏膜的抗菌防御功能,防止牙周致病菌通过血脑屏障进入脑组织。

综上所述,炎症在CP与AD的发生发展中均扮演着重要的角色,但尚无直接证据表明CP与AD的发病机制有关。虽然研究提示炎性细胞因子在CP与AD的发病机制上均具有关键作用,但在两者的相关性上尚无证实存在因果关系。国内相关的研究较少,今后可进一步探究牙周致病菌及其炎性介质对AD发生发展的影响,以期进一步明确CP性与AD的相关性。

来源:顾杏花,马铭阳,于丰,孙晓菊,谢洪.慢性牙周炎与阿尔茨海默氏病关系的研究进展[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2018,28(06):364-368.

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